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📰 Un éclairage nouveau sur la synthèse des antibiotiques



Une nouvelle compréhension du fonctionnement des enzymes pourrait orienter l'avenir de la production de médicaments

Des chercheurs de la Faculté de médecine de l'Université McGill ont fait des progrès importants vers l'élucidation du fonctionnement d'enzymes qui jouent un rôle essentiel dans la production d'antibiotiques et d'autres médicaments. Leurs résultats sont publiés dans la revue Science.

"Une bonne partie des mĂ©dicaments sur lesquels nous comptons Ă  l 'heure (L’heure est une unitĂ© de mesure du temps. Le mot dĂ©signe aussi la grandeur elle-mĂŞme, l'instant (l '«heure qu'il est»), y compris en sciences («heure …) actuelle sont d'origine naturelle, produits par la flore (La flore est l'ensemble des espèces vĂ©gĂ©tales prĂ©sentes dans un espace gĂ©ographique ou un Ă©cosystème dĂ©terminĂ© (par opposition Ă  la faune). Le terme «flore» dĂ©signe …) de notre planète (Une planète est un corps cĂ©leste orbitant autour du Soleil ou d'une autre Ă©toile de l'Univers et possĂ©dant une masse suffisante pour que sa gravitĂ© la …)", explique le professeur agrĂ©gĂ© Martin Schmeing, du DĂ©partement de biochimie de McGill, auteur principal de l'Ă©tude." Il s'agit entre autres de molĂ©cules fabriquĂ©es Ă  l'intĂ©rieur de microbes par des enzymes massives appelĂ©es synthĂ©tases peptidques NRPS. Les NRPS synthĂ©tisent toutes sortes d'antibiotiques qui peuvent tuer des bactĂ©ries (Les bactĂ©ries (Bacteria) sont des organismes vivants unicellulaires procaryotes, caractĂ©risĂ©es par une absence de noyau et d'organites. La plupart des bactĂ©ries possèdent une …) ou des champignons dangereux, ou nous aider Ă  combattre des infections virales et des cancers. Il s'agit par exemple de la viomycine, un antibiotique (Un antibiotique (du grec anti: «contre», et bios: «la vie») est une molĂ©cule qui dĂ©truit ou bloque la croissance des bactĂ©ries. Dans le premier cas, on …) utilisĂ© pour traiter la tuberculose (La tuberculose est une maladie infectieuse transmissible et non immunisante, avec des signes cliniques variables. Elle est provoquĂ©e par une mycobactĂ©rie du …) multirĂ©sistante, de la cyclosporine, employĂ©e comme immunosuppresseur pour les greffes d'organes, ou encore d'un antibiotique familier comme la pĂ©nicilline. "

Pour synthĂ©tiser ces mĂ©dicaments, les NRPS fonctionnent comme des chaĂ®nes de montage composĂ©es d'une sĂ©rie de machines. Chaque machine, appelĂ©e "module", exĂ©cute un procĂ©dĂ© en plusieurs Ă©tapes au moyen de parties mobiles qui lui permettent d'ajouter un Ă©lĂ©ment Ă  la Molecule (Une molĂ©cule est un assemblage chimique Ă©lectriquement neutre d'au moins deux atomes, qui peut exister Ă  l'Ă©tat libre, et qui reprĂ©sente la plus petite quantitĂ© de matière possĂ©dant les propriĂ©tĂ©s …) en construction.

Percer les mystères de la chaîne de montage

Les travaux antĂ©rieurs du Pr Schmeing et d'autres chercheurs ont permis d'Ă©lucider le fonctionnement d'un de ces modules. Aujourd'hui, au moyen d'une technique appelĂ©e cristallographie aux rayons X utilisĂ©e au Center canadien de rayonnement synchrotron (Synchrotrons, synchro-cyclotrons et cyclotrons rĂ©fèrent Ă  diffĂ©rents types d'accĂ©lĂ©rateurs circulaires.), en Saskatchewan, ainsi qu'au center Advanced Photon (En physique des particules, le photon est la particule Ă©lĂ©mentaire mĂ©diatrice de l'interaction Ă©lectromagnĂ©tique. Autrement dit, lorsque deux particules chargĂ©es …) Source en Illinois, l'Ă©quipe a pu prendre des photos 3D Ă  ultra (ULTra (pour («)« Urban Light Transport ») est un système de transport individuel de type Personal Rapid Transit (PRT), autrement dit un moyen de transport automatique collectif lĂ©ger permettant de se dĂ©placer …) haute rĂ©solution des NRPS.

Pour la première fois, les chercheurs ont pu observer prĂ©cisĂ©ment l 'interaction (Une interaction est un Ă©change d'information, d'affects ou d'Ă©nergie entre deux agents au sein d'un système. C'est une action rĂ©ciproque qui suppose l'entrĂ©e en contact de …) entre un module individuel et le reste de la chaĂ®ne de montage, en visualisant une portion de deux modules des NRPS qui fabriquent la gramicidine linĂ©aire (un antibiotique qu'on trouve dans les produits Polysporin). L'Ă©quipe a constatĂ© un manque Ă©tonnant de synchronization entre les modules, sauf au moment oĂą ils doivent se coordonner pour faire passer (Le genre Passer a Ă©tĂ© crĂ©Ă© par le zoologiste français Mathurin Jacques Brisson (1723-1806) en 1760.) le peptide intermĂ©diaire d'un module Ă  l'autre. Les chercheurs ont aussi dĂ©couvert que les modules ne se plaçaient ni en ligne droite ni d'aucune façon organisĂ©e, s'alignant plutĂ´t dans de nombreuses positions relatives diffĂ©rentes. "Nous ne nous attendions pas Ă  un tel degrĂ© (Le mot degrĂ© a plusieurs significations, il est notamment employĂ© dans les domaines suivants 🙂 de flexibilitĂ© ", ajoute le Pr Schmeing, Ă©galement directeur du Center de biology (La biologie, appelĂ©e couramment la «bio», est la science du vivant. Prize au sens large de science du vivant, elle recouvre une partie des sciences naturelles et de …) structurale de l 'UniversitĂ© (Une universitĂ© est un Ă©tablissement d'enseignement supĂ©rieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (Ă©tudes supĂ©rieures). Aux …) McGill. "Les enzymes font toute une gymnastique."

Puisqu'elle observait les protĂ©ines immobilisĂ©es dans un cristal (Cristal est un terme usuel pour dĂ©signer un solide aux formes rĂ©gulières, bien que cet usage diffère quelque peu de la dĂ©finition scientifique …), l'Ă©quipe a pris soin de confirmer que que rĂ©sultats Ă©taient reprĂ©sentatifs de la rĂ©alitĂ©. Le Pr Schmeing a travaillĂ© avec sa collègue, la professeure Alba GuarnĂ©, du DĂ©partement de biochimie, pour valider ces observations (L'bservation est l'action de suivi attentif des phĂ©nomènes, sans volontĂ© de les modifier, Ă  l'ideide de moyens d'’quĂ©te …) au moyen de donnĂ©es (Dans les technologies de l'information (TI), une donnĂ©e est une description Ă©lĂ©mentaire, souvent codĂ©e, d'une chose, d'une transaction d'affaire, d'un Ă©vĂ©nement, etc.) complĂ©mentaires sur les protĂ©ines en solution recueillies au center Advanced Light Source de Berkeley. "La communautĂ© de recherche (La recherche scientifique dĂ©signe en premier lieu l'ensemble des actions entreprises en vue de produire et de dĂ©velopper les connaissances scientifiques. Par extension mĂ©tonymique, la recherche scientifique …) en biologie structurale Ă  McGill est très solidaire. Nous nous entraidons dans le cadre de collaborations, pour obtenir l'Ă©quipement biophysique (La biophysique est une discipline Ă  l'interface de la physique et la biologie oĂą les outils d'observations des phĂ©nomènes physiques sont appliquĂ©s aux molĂ©cules d'intĂ©rĂŞt biologique.) nĂ©cessaire Ă  nos expĂ©riences de pointe, et pour former nos Ă©tudiants ", note le Pr Schmeing, soulignant le talent de Janice Reimer, Max Eivaskhani et Ingrid Harb, les doctorantes et doctorant (Un doctorant est un chercheur dĂ©butant s'engageant, sous la supervision d'un directeur de thèse, dans un projet de recherche sur une durĂ©e variable selon les pays et …) mcgillois qui ont rĂ©alisĂ© les expĂ©riences de l'Ă©tude. "L"environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des Ă©lĂ©ments naturels et artificiels au sein duquel se dĂ©roule la vie humaine. Avec les enjeux Ă©cologiques actuels, le terme environnement tend …) et les collègues du Center de biologie structurale de McGill sont importants pour assurer le succès continu de nos laboratoires. "

Des implications pour la mise au point de médicaments

Les rĂ©sultats pourraient avoir une incidence, Ă  terme, sur la production de nouveaux antibiotiques et mĂ©dicaments. Depuis la dĂ©couverte des NRPS, les scientifiques rĂŞvent de crĂ©er des NRPS par bio-ingĂ©nierie, en combinant diffĂ©rents modules de façon Ă  produire des molĂ©cules sur mesure. "Notre Ă©tude rĂ©vèle qu'il devrait ĂŞtre possible de combiner ces modules comme on le souhaite, mais il ya un bĂ©mol: pour que les NRPS conçues par bio-ingĂ©nierie fonctionnent correctement, il faut les modifier aux points qui sont impliquĂ©s dans le passage du peptide en construction d'un module Ă  un autre ", conclut le Pr Schmeing. "C'est ce que nous avons fait en validation de principe dans le cadre de cette Ă©tude, en collaboration avec Martin Weigt de la Sorbonne (La Sorbonne est un complexe monumental du Quartier latin de Paris. Elle tire son nom du thĂ©ologien du XIIIe siècle Robert de Sorbon, le fondateur du collège …), mais le processus devra ĂŞtre optimisĂ© pour pouvoir produire des mĂ©dicaments sur mesure. "

L'article "Structures of a dimodular nonribosomal peptide synthetase reveal conformational flexibility", par Reimer, J. M. Eivaskhani,, M, Harb, I., Guarne, A, Weigt, M., Schmeing, T. M. est paru dans la revue Science le 8 novembre 2019. Doi: 10.1126 / science.aaw4388


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